Stoke Therapeutics, empresa biotecnológica dedicada a abordar la causa subyacente de enfermedades graves mediante la regulación de la expresión de proteínas con medicamentos basados en el ARN, ha anunciado hoy datos provisionales positivos de seguridad, farmacocinética y exposición al líquido cefalorraquídeo del estudio MONARCH de fase 1/2a de STK-001 en niños y adolescentes con síndrome de Dravet.
STK-001 es un nuevo medicamento en investigación para el tratamiento del síndrome de Dravet. Este oligonucleótido antisentido (ASO) tiene el potencial de ser la primera terapia modificadora de la enfermedad para abordar la causa genética del síndrome de Dravet. Javier Avendaño, Director Médico de, nos contaba todo acerca de esta potencial terapia en nuestro webinar para familias que podéis volver a ver AQUÍ.
Según afirma el Dr. Barry Ticho, Director Médico Jefe de Stoke Therapeutics, “los datos iniciales de seguridad positivos de MONARCH son muy alentadores y ahora tenemos mayor claridad sobre los niveles de dosis que probablemente sean farmacológicamente activos en los pacientes. Aunque se basa en un estudio de un número pequeño de pacientes, observamos una tendencia temprana a la reducción de la frecuencia de las crisis convulsivas, lo que es notable teniendo en cuenta la cantidad de medicamentos concomitantes utilizados y los niveles de dosis única relativamente bajos de STK-001 evaluados. Esperamos continuar con nuestros dos estudios en curso mientras trabajamos para identificar un nivel de dosis que tenga el potencial de maximizar la eficacia mientras se minimiza la frecuencia del tratamiento para los pacientes con síndrome de Dravet.”
A continuación, os recordamos ciertos datos del ensayo MONARCH:
El estudio MONARCH es un estudio estadounidense, multicéntrico, de fase 1/2a y abierto (quiere decir que tanto los investigadores como los participantes conocen el tratamiento que se está administrando) en niños y adolescentes de 2 a 18 años con un diagnóstico establecido de síndrome de Dravet y con evidencia de una mutación genética patogénica en el gen SCN1A. El estudio está diseñado para evaluar dosis únicas ascendentes (SAD, de sus siglas en inglés) y dosis múltiples ascendentes (MAD, también del inglés) de STK-001, con la intención de conocer qué dosis máxima puede soportar el paciente de forma totalmente segura y efectiva con el menor número posible de administraciones necesarias.
Los objetivos primarios del estudio son evaluar la seguridad y la tolerabilidad de STK-001, así como caracterizar la farmacocinética en sangre y los niveles de exposición en el líquido cefalorraquídeo. Un objetivo secundario es evaluar la eficacia de STK-001, medida por el porcentaje de cambio respecto al valor inicial en la frecuencia de las crisis epilépticas convulsivas durante un período de tratamiento de 12 semanas.
El análisis provisional se basa en los datos de 21 pacientes que fueron tratados en las cohortes de dosis única de 10 mg (5 pacientes), 20 mg (4 pacientes) o 30 mg (6 pacientes) de STK-001 y a los que se hizo seguimiento durante al menos tres meses después de su última dosis. También se incluyeron en este análisis seis pacientes de la cohorte de dosis de 20 mg MAD, la mayoría de los cuales habían recibido tres dosis mensuales de STK-001.
A pesar del uso concomitante de múltiples medicamentos anticonvulsivos, los pacientes inscritos en MONARCH tenían una alta carga de crisis epilépticas. Los pacientes tuvieron una mediana de 17 crisis convulsivas durante el período de cribado de 4 semanas previo a su primera dosis de STK-001. Más del 85% (18/21) de los pacientes tomaban tres o más medicamentos anticonvulsivos concomitantes como terapia de mantenimiento y el 67% (14/21) tomaban cuatro o más (hasta 6) medicamentos concomitantes. Los anticonvulsivos más utilizados eran clobazam (13/21, 62%) y fenfluramina (10/21, 48%).
Los principales resultados del análisis provisional del estudio MONARCH son los siguientes:
- Las dosis únicas de STK-001 de hasta 30 mg y las dosis múltiples de STK-001 de 20 mg fueron bien toleradas y no hubo problemas de seguridad relacionados con el fármaco del estudio.
- Los eventos adversos emergentes más comunes fueron dolor de cabeza, irritabilidad, vómitos, convulsiones y dolor de espalda.
- 3/21 (14%) de los pacientes experimentaron un evento adverso relacionado con el fármaco del estudio. Ninguno de estos pacientes estaba en los dos grupos de dosis más altas (30 mg de dosis única o 20 mg de dosis múltiple), por lo que podría deberse al mecanismo de administración del fármaco.
- 4/21 (19%) de los pacientes tuvieron un evento adverso grave emergente. No hubo ningún evento adverso grave relacionado con el fármaco del estudio.
- Se observó un aumento proporcional a la dosis en la exposición al fármaco del estudio en sangre.
- La exposición en el líquido cefalorraquídeo fue medible hasta seis meses después de una única dosis intratecal, lo que indica una exposición sostenida de STK-001 en el cerebro. Se observó un aumento proporcional a la dosis en la concentración del líquido cefalorraquídeo de 20 mg a 30 mg.
- Los análisis preliminares de los diarios de crisis sugirieron una tendencia a la reducción de la frecuencia de las crisis con respecto al valor inicial entre los pacientes tratados con dosis únicas de STK-001. Esta tendencia fue más evidente en el grupo de edad de 2 a 12 años.
- En base a los datos disponibles de 11 pacientes en las cohortes de SAD (10mg, 20mg, 30mg), 8 de 11 pacientes demostraron una reducción en la frecuencia de crisis epilépticas convulsivas contables (principalmente, crisis generalizadas tónico-clónicas). La empresa presentará dichos resultados en Chicago en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia en diciembre de este año, congreso en el que también participará la Fundación Síndrome de Dravet.
Ningún paciente interrumpió el tratamiento del estudio y, en el momento del análisis, todos los pacientes que completaron la dosificación en la parte SAD de MONARCH continuaron el tratamiento en SWALLOWTAIL, un estudio de extensión abierto cuya inscripción y dosificación están en curso y que ha sido diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de dosis repetidas de STK-001. Se prevé que el 95% de los pacientes tengan niveles cerebrales de STK-001 farmacológicamente activos tras tres dosis de 30 mg administradas con un mes de diferencia, y que la mitad de los pacientes permanezcan en niveles terapéuticos durante aproximadamente tres meses después de la última dosis.
La empresa también ha anunciado que la agencia americana del medicamento (FDA) permitirá a Stoke Therapeutics añadir un nivel de dosis más alto (45 mg) a las partes SAD y MAD del estudio MONARCH.
Para saber más sobre el estudio de STK-001:
Stoke también pretende medir aspectos de la enfermedad no relacionados con las crisis epilépticas, como la calidad de vida, como criterios de valoración secundarios. La empresa tiene previsto inscribir a unos 48 pacientes en el estudio en 20 centros de Estados Unidos. Podéis encontrar más información sobre el estudio MONARCH en https://www.monarchstudy.com/.
Además de MONARCH, en Reino Unido se está llevando a cabo un estudio complementario similar para el que Stoke tiene previsto inscribir a unos 22 pacientes en varios centros del país. Se evaluarán dosis multiples de STK-001 hasta los 70 mg. Encontraréis más información sobre el estudio ADMIRAL, esta vez solo en inglés, en https://www.admiralstudy.com.
También podéis acceder a la nota de prensa emitida hoy por Stoke Therapeutics en https://investor.stoketherapeutics.com/news-releases/news-release-details/stoke-therapeutics-announces-positive-interim-safety-pk-and-csf/.
No hay que olvidar que estos resultados, aunque esperanzadores, son preliminares. Los estudios siguen su curso, y tendremos que esperar a que terminen para poder obtener conclusiones definitivas. Mientras tanto, parece que STK-001 podría ser la primera terapia modificadora del síndrome de Dravet en llegar a los pacientes. Nosotros, de nuestra parte, seguiremos apoyando la investigación para alcanzar la cura de esta enfermedad.
Un sueño, una meta.
