Sobre Dravet
información para diagnóstico y causas
En el primer año de vida, y especialmente en los primeros episodios, es frecuente confundir el síndrome de Dravet con convulsiones febriles. La diferencia entre una y otra entidad es relevante, ya que en el caso de las convulsiones febriles no se trata de epilepsia, por lo que no está indicado un tratamiento crónico con fármacos antiepilépticos. El síndrome de Dravet, en cambio, precisa de medidas de prevención de la fiebre, cobertura antiepiléptica y tratamiento agresivo inicial ante la posibilidad de un estado epiléptico, así como la puesta en marcha de un programa de atención temprana, por lo que es importante que el paciente sea tratado adecuadamente y por un especialista con la menor demora posible.
Hasta hace relativamente poco, el diagnóstico sólo era posible hacia los 2-4 años de vida debido a la necesidad de esperar a la evolución para poder determinarlo, pero el desarrollo del test genético, el estudio molecular y el mejor conocimiento de la clínica pueden adelantarlo actualmente.
Aunque una primera crisis con fiebre en el síndrome de Dravet puede ser similar a una convulsión febril, hay, no obstante, algunas particularidades en el Dravet que permiten sospecharlo. Las crisis febriles del síndrome de Dravet aparecen en muchos casos antes de los 7 meses, tienden a ser prolongadas y a repetirse en un período breve. Además, suelen ser hemiclónicas, aunque las clónicas bilaterales o generalizadas tampoco son infrecuentes. La temperatura que las desencadena puede no ser excesivamente elevada.
Aproximadamente, a un 20% de los pacientes con síndrome de Dravet no se le encontrará mutación genética en el gen SCN1A.
– Edad de inicio de las convulsiones
– Las convulsiones se desencadenaron por fiebre, enfermedad, calor o emoción a la actividad
– Tipos de crisis
– Frecuencia de las crisis
– Duración de las crisis
– Las crisis no han sido controladas por la medicación
– Algunos de los medicamentos empleados para las convulsiones empeoraron el cuadro
– Aparición de otro tipo de crisis diferentes a las iniciales
– Edad de inicio de las convulsiones
– Las convulsiones se desencadenaron por fiebre, enfermedad, calor o emoción a la actividad
– Tipos de crisis
– Frecuencia de las crisis
– Duración de las crisis
– Las crisis no han sido controladas por la medicación
– Algunos de los medicamentos empleados para las convulsiones empeoraron el cuadro
– Aparición de otro tipo de crisis diferentes a las iniciales
El síndrome de Dravet es una enfermedad para la que no se conoce cura ni fármacos específicos y que no solo es refractaria a tratamiento con los antiepilépticos disponibles actualmente, sino que algunos de estos pueden producir síntomas más severos y de difícil control. Así, se hace imprescindible un diagnóstico precoz que combine diagnóstico clínico y genético.
El diagnóstico clínico se realiza a través de una detallada historia de crisis convulsivas, tipo de convulsión, edad de debut, etc., además de pruebas diagnósticas como electroencefalogramas y tomografías computarizadas.
El diagnóstico genético permite identificar la causa genética molecular del síndrome de Dravet. De esta forma, los pacientes y sus familiares se pueden beneficiar de un apropiado consejo genético familiar y de un servicio de cribado prenatal si desean tener más descendencia. Por otra parte, permite confirmar el diagnóstico clínico previo, ayudando a la administración de un correcto tratamiento para estos pacientes y un mejor seguimiento de la enfermedad.
Por todo ello, la inclusión del diagnóstico genético en la práctica clínica habitual, en combinación con el diagnóstico clínico proporcionado por los neurólogos, permitirá establecer una rutina diagnóstica de calidad que beneficiará a los pacientes con síndrome de Dravet.
Alrededor del 80% de los pacientes diagnosticados con síndrome de Dravet tienen una mutación en el gen SCN1A. Este gen codifica la producción de canales de iones de sodio, que son proteínas de poros incrustadas en la membrana celular que permiten que los iones de sodio entren y salgan de la célula, propagando señales eléctricas. Algunos pacientes que parecen tener síndrome de Dravet tienen otras mutaciones, incluyendo SCN2A y PCDH19, que se corresponden con otros síndromes.
– El 90% de las mutaciones del SCN1A son de novo, lo que significa que no se ha heredado y no se encuentra en los padres del paciente.
– Del 4 al 10% de las mutaciones del SCN1A se heredan de los padres. En este caso, hay un 50% de probabilidad de pasar la mutación a futuros niños.
– Hay más de 6.000 posiciones para que ocurra una mutación en el gen SCN1A. Por lo tanto, la mayoría de las mutaciones de los pacientes no se han reportado en otras personas.
– Se puede observar cualquier tipo de mutación SCN1A en el síndrome de Dravet, y el tipo de mutación no predice la gravedad de la enfermedad.
– Las mutaciones en el gen SCN1A también se asocian con migrañas, convulsiones febriles (FS) o epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS +).
El síndrome de Dravet es un trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza por una epilepsia severa resistente al tratamiento que presenta las siguientes características clínicas y electroencefalográficas:
– Inicio en el primer año de vida
– Desarrollo cognitivo normal previo al inicio de la crisis
– Resistencia al tratamiento farmacológico
– Crisis convulsivas prolongadas (más de diez minutos)
– Normalidad inicial con deterioro posterior del EEG, asociado a deterioro cognitivo progresivo con ataxia y otras alteraciones motoras
En la mayoría de los casos, las crisis epilépticas comienzan en el primer año de vida. Las primeras crisis están relacionadas con la aparición de fiebre y son convulsiones generalizadas tónicas-clónicas o unilaterales. En muchas ocasiones estas crisis desembocan en estatus epilepticus (episodios de larga duración o con repetición sin recuperación de la conciencia). Con el tiempo, también aparecen crisis afebriles o relacionadas con otros estímulos, y otro tipo de convulsiones como las mioclonías, ausencias atípicas y crisis parciales-complejas.
A partir del segundo año se empiezan a observar síntomas de retraso en el desarrollo cognitivo y psicomotor. En muchos casos se observan ataxia, trastornos incluidos dentro del espectro autista, problemas alimenticios, de crecimiento y trastornos del sueño. El habla suele ser una de las facultades más afectadas.
Existe un alto porcentaje de casos que no cumplen todos los requisitos señalados. También se hallan otras formas de epilepsia de inicio clínico similar pero que no evolucionan de forma tan negativa.
Factores desencadenantes de las crisis en el síndrome de Dravet
– Cuadro de fiebre
– Cambios bruscos de la temperatura corporal (baño, calor, ejercicio físico…)
– Determinados estímulos como patrones visuales, luces, etc.
– Emociones intensas
– Coordinación, crecimiento y nutrición
– Características del espectro autista y discapacidades de comunicación
– Problemas cardiovasculares
– Desarrollo y trastornos cognitivos
– Salud dental
– Disautonomía (problemas con las funciones corporales automáticas: regulación de la temperatura, disminución de la sudoración, función intestinal lenta y frecuencia cardíaca a veces rápida)
– Infecciones respiratorias recurrentes e infecciones del oído
– Condiciones ortopédicas (como deformidades de los pies, curvatura de la columna vertebral o escoliosis y dificultades para caminar)
– Trastornos del sueño
La mortalidad asociada al síndrome de Dravet ha sido descrita en los últimos estudios con porcentajes alrededor del 15%, debido principalmente a la SUDEP (muerte súbita inesperada en la epilepsia), convulsiones prolongadas, accidentes relacionados con convulsiones como ahogamiento e infecciones. La SUDEP representa actualmente la mitad de los casos de mortalidad en el síndrome de Dravet.
En los últimos años, se ha producido una leve mejoría de los datos, que puede ser debida a un mejor manejo de las crisis y a una mejor elección de los fármacos antiepilépticos.
¿Qué son las crisis epilépticas?
Las crisis o ataques epilépticos son episodios de alteración de la función del cerebro en forma de hiperexcitabilidad neuronal. Durante ellas, la señal eléctrica que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí se propaga de forma desordenada y excesiva a otras neuronas vecinas e incluso a regiones alejadas. Las crisis epilépticas afectan a la corteza cerebral, donde se albergan funciones cerebrales que requieren de nuestra voluntad (por ejemplo, hablar, entender, pensar, memorizar, mover los músculos, prestar atención) y es la que recibe información de los órganos de la visión, el oído, el tacto, el olfato y el gusto. Cuando se produce una crisis epiléptica se alteran una o varias de estas funciones, por este motivo, los síntomas durante las crisis epilépticas son muy variables y reflejan la función de la región de corteza cerebral que ha provocado el inicio de la crisis y las funciones de las zonas donde se propaga.
Las crisis suelen tener una duración breve, menos de dos minutos, a veces sólo unos segundos. Inmediatamente después de una crisis las neuronas afectadas pierden transitoriamente su función, pues durante la excitación eléctrica consumen toda su energía. Por este motivo, después de cada crisis los enfermos suelen encontrarse cansados, somnolientos, confusos, con debilidad en alguna parte del cuerpo o con dificultad para hablar durante minutos o varias horas. Pasado este tiempo las neuronas recuperan la energía y reanudan su función normal.
¿Qué es un estatus epilepticus?
El estatus epilepticus se ha definido tradicionalmente como crisis que persisten por más de 30 minutos o 2 o más crisis repetidas sin recuperación de la conciencia entre ellas. Es una emergencia neurológica que requiere una atención inmediata. El diagnóstico y el tratamiento deben ser continuos a lo largo de los primeros minutos hasta su resolución. El estatus epiléptico puede ser convulsivo o no convulsivo y la monitorización electroencefalográfica continua es de gran ayuda para el diagnóstico y para valorar la respuesta al tratamiento.
Tipos de crisis
Las crisis epilépticas se dividen en tres grupos según su inicio: inicio focal, inicio generalizado e inicio desconocido. Las crisis focales se originan en una región circunscrita de la corteza cerebral, y desde ahí pueden propagarse a otras regiones. Si se asocian con confusión o alteración de la conciencia se denominan crisis parciales complejas, si no se asocian con alteración de la conciencia, son crisis parciales simples. Las crisis generalizadas se originan simultáneamente en los dos hemisferios cerebrales y se asocian con alteración de la conciencia.
Los tipos de crisis epilépticas más habituales en el síndrome de Dravet son:
– Crisis tónico-clónicas. Son crisis generalizadas (implican los dos hemisferios cerebrales). Comienzan con una rigidez en brazos y piernas (fase tónica), seguido de movimientos espasmódicos en brazos, piernas y cabeza (fase clónica). Los afectados pierden la consciencia durante la convulsión. Estos episodios suelen ser habituales en el síndrome de Dravet a cualquier edad.
– Mioclonías. Las mioclonías son movimientos involuntarios, breves, parecidos a sacudidas que provocan una contracción muscular brusca. Son consideradas crisis generalizadas, aunque en alguna ocasión pueden ser focales, causando movimientos bruscos de cabeza, brazo, o párpados.
– Crisis focales. Las crisis focales afectan a un área limitada del cerebro y el afectado mantiene la consciencia. En el caso de una crisis parcial compleja se pierde dicha consciencia.
– Crisis de ausencia. La mayoría de las ausencias típicas duran solo unos pocos segundos, suelen ser episodios de mirada fija o “ausencias”. Estos episodios pueden ocurrir muchas veces al día. Las ausencias atípicas comienzan de manera más lenta y duran más.
La imagen que acompaña a esta publicación ayuda a explicar cómo el síndrome de Dravet se asocia generalmente con mutaciones del gen SCN1A, pero que también se puede encontrar en pacientes con otras mutaciones. Igualmente, la presencia de una mutación en el gen SCN1A no significa necesariamente que el paciente tenga el síndrome de Dravet.
– SCN1A: esta es la mutación más común asociada con el síndrome de Dravet. El gen codifica la subunidad alfa-1 del canal de iones de sodio (Nav1.1), que contiene 2.009 aminoácidos expresados principalmente en neuronas inhibidoras. Las mutaciones generalmente producen una haploinsuficiencia, en la que solo una copia sana del gen (a diferencia de las dos habituales) no es suficiente para mantener una función de red neuronal saludable. La mayoría de las mutaciones son de novo, aunque el 10% puede ser heredado de los padres. Una mayor detección de mosaicismo con mejores técnicas de análisis genético está aumentando esta tasa de herencia.
– SCN2A: este gen codifica la subunidad alfa-2 del canal de iones de sodio (Nav1.2). La expresión de este gen aumenta a lo largo de la infancia (a diferencia del SCN1A, que alcanza su punto máximo a los 7-9 meses) y se produce principalmente en las neuronas del hipocampo. Las mutaciones en el gen SCN2A se han encontrado en pacientes con una variedad de síndromes y, a diferencia de las mutaciones de SCN1A, los pacientes a menudo responden a bloqueadores de canales de sodio.
– SCN8A: este gen codifica la subunidad alfa-8 (Nav1.6) y se expresa principalmente en neuronas excitatorias (a diferencia del SCN1A, que es inhibitorias). La presentación clínica es distinta al síndrome de Dravet y los pacientes a veces tienen espasmos epilépticos (que no se suele observar en el síndrome de Dravet), no son tan susceptibles a las convulsiones relacionadas con la fiebre, generalmente no tienen ataques mioclónicos y, a menudo, responden a bloqueadores de los canales de sodio.
– SCN9A: este gen codifica la subunidad alfa-9 (Nav1.7), expresado en células de los ganglios de la raíz dorsal, células neuroendocrinas y músculo liso. Las mutaciones en este gen causan trastornos de la sensibilidad, incluida la respuesta anormal al dolor. Se ha encontrado que algunos pacientes con síndrome de Down tienen mutaciones en el gen SCN9A, pero es probable que haya una causa más poligénica del síndrome de Dravet en estos casos.
– SCN1B: este gen codifica la subunidad beta-1 del canal de iones de sodio, que regula la entrada del canal de sodio en el lado externo de la membrana celular. Se han encontrado mutaciones en el gen SCN1B en varios pacientes con Epilepsia Generalizada con Crisis Febriles Plus (GEFS+) pero en muy pocos con síndrome de Dravet.
– PCDH19: este gen, que se encuentra en el cromosoma X, codifica la protocadherina 19, una proteína que ayuda a las neuronas a adherirse entre sí a medida que migran para formar redes y reconocer otras células. Debido a que los varones solo poseen una copia del cromosoma X, incluso si esta mutación ocurre en varones, crea un tipo de células que contienen la proteína protocadherina 19 funcional, de manera que no ocurre ningún problema. Sin embargo, se cree que las mujeres (que tienen dos cromosomas X) se ven afectadas cuando una de las copias está mutada y la otra es normal. Por lo tanto, se generan dos poblaciones diferentes de células que contienen protocadherina 19, y se cree que sus interacciones anormales causan los síntomas de la enfermedad. Epilepsia Restringida a Niñas con Retraso Mental (EFMR – Epilepsy with Mental Retardation limited to Females) es su propio síndrome, que afecta principalmente a las mujeres, aunque imita y se parece al síndrome de Dravet en varios aspectos. El inicio convulsivo es más tarde en esta epilepsia (unos 11 meses de media frente a los 6 meses de media en el síndrome de Dravet), la fotosensibilidad es menos común, los grupos convulsivos son más comunes y responden a los esteroides, un enfoque que no se usa en el síndrome de Dravet.
– GABRA1: GABA es el neurotransmisor primario. Los receptores en las neuronas que aceptan este neurotransmisor se denominan “GABR” (R para receptor) y se dividen en dos grupos: A y B. GABRA1 codifica el receptor alfa-1 y las mutaciones se encuentran en varias epilepsias incluyendo Epilepsia Ausencia Infantil, Epilepsia Mioclónica Juvenil y Epilepsia Generalizada Genética. Algunos casos de síndrome de Dravet se asocian con mutaciones en el gen GABRA1.
– GABRG2: este gen codifica el receptor gamma-2 GABA y se han encontrado mutaciones en pacientes con Epilepsia Generalizada con Crisis Febriles Plus (GEFS+), así como en algunos pacientes con síndrome de Dravet.
– STXBP1: este gen codifica la proteína de unión a sintaxina 1, que participa en el proceso de fusión de las vesículas (glóbulos que contienen sustancias químicas como los neurotransmisores) de la célula con la membrana. Por lo tanto, las mutaciones en este gen pueden afectar a la capacidad de la célula para liberar neurotransmisores. Se han encontrado mutaciones en pacientes con síndrome de Ohtahara, síndrome de West y epilepsias no específicas con componentes variables de discapacidad intelectual y trastornos del movimiento.
– HCN1: este gen codifica un canal iónico positivo no selectivo (lo que significa que permite el paso de calcio, potasio y otros iones positivos) y las mutaciones generalmente dan como resultado una ganancia de la función. En algunos pacientes Dravet con mutación HCN1, la presentación se parece al síndrome de Dravet clásico.
– CHD2: este gen codifica la proteína 2 de unión al ADN de helicasa de cromodominio, que modifica la expresión génica. Todos los pacientes diagnosticados como síndrome de Dravet que tenían mutaciones en el gen CHD2 empezaron su epilepsia más tarde de lo normal (edades 1, 2 y 3 años), lo cual en general parece ser una característica común de las mutaciones CHD2. Se ha descrito también en pacientes con síndrome de Jeavons, Lennox-Gastaut y otras epilepsias.
– KCNA2: este gen codifica un canal de potasio retardado que ayuda a una neurona a repolarizarse después de la activación. Los pacientes que se creen que tienen síndrome de Dravet con esta mutación lograron estar sin crisis en edad adulta, un resultado que a menudo no se obtiene en la forma clásica del síndrome de Dravet.
Si bien una mutación no es necesaria para el diagnóstico, puede respaldar un diagnóstico clínico y es útil para comprender el ADN, los genes y las mutaciones. Cada persona tiene dos copias del gen SCN1A: una de cada progenitor. Muchas mutaciones encontradas en el síndrome de Dravet hacen que una copia sea disfuncional, dejando solo una copia funcional. Esto da lugar a una condición llamada haploinsuficiencia, lo que significa que una copia en funcionamiento no es suficiente para prevenir los síntomas. Aproximadamente el 90% de las mutaciones de Dravet son de novo, lo que significa que no se heredan del progenitor, sino que son nuevas mutaciones en el niño.
¿Qué es el ADN?
El ADN es el conjunto de instrucciones contenidas dentro de cada una de las células de nuestro cuerpo. Las instrucciones le dicen a la célula cómo construir las proteínas que necesita para funcionar. Una cadena de ADN es una cadena larga de 4 nucleótidos diferentes (abreviada A, T, C y G) unidas en un orden particular, de miles de millones de nucleótidos. Debido a que hay mucho ADN en nuestras células, está organizado en 23 pares de cromosomas, al igual que dos conjuntos de enciclopedias se organizarían en 23 volúmenes cada uno. Cuando se combinan un espermatozoide y un óvulo, cada uno con 23 cromosomas, el resultado es un total de 46 cromosomas, organizados en 23 pares iguales.
¿Qué es un gen?
Los 23 pares de cromosomas se dividen en segmentos más pequeños llamados genes. Un gen es muy parecido a un capítulo en una enciclopedia y contiene las instrucciones para producir una proteína específica. Cada gen es un pequeño segmento de ADN y, por lo tanto, también es una cadena larga de 4 nucleótidos diferentes unidos en un orden particular. Debido a que nuestras células tienen una copia de cada gen de cada progenitor, cada célula tiene dos copias de cada gen a menos que el gen se transmita en el cromosoma X o Y que determina el sexo. SCN1A no está en el cromosoma X o Y.
Los genes se leen en grupos de 3 nucleótidos llamados codones. Cada codón se traduce en uno de los veinte aminoácidos, que luego se unen como cuentas en un collar. Los aminoácidos interactúan entre sí según sus propiedades químicas similares a la forma en que las perlas magnéticas se atraen y se repelen entre sí cuando se pliegan en la mano. A medida que los aminoácidos interactúan, la cadena larga se pliega sobre sí misma para formar una forma tridimensional muy específica. En el caso de SCN1A, esta forma 3-D es un canal iónico que funciona como un canal cerrado en la membrana celular, permitiendo que los iones de sodio entren y salgan de la célula. La entrada y salida de iones permite que las señales eléctricas se propaguen a lo largo de las neuronas.
¿Qué es una mutación?
Una mutación es un cambio en la secuencia esperada de nucleótidos dentro de un gen. Este cambio en la secuencia original de ADN puede alterar la secuencia de aminoácidos, lo que puede hacer que la cadena termine prematuramente, se doble incorrectamente o altere de otro modo la funcionalidad del canal de sodio. Los canales de iones de sodio disfuncionales pueden provocar una actividad eléctrica y convulsiones inadecuadas.
Aunque el SCN1A tiene 160.000 nucleótidos, el cuerpo edita esta secuencia de 160.000 hasta aproximadamente 6.000 en la transcripción final de SCN1A, que sirve como las instrucciones para el canal de iones de sodio. Aún así, con más de 6,000 posiciones de nucleótidos, no es de extrañar que la mayoría de las mutaciones reportadas en la literatura científica aún no se hayan visto en otro paciente.
Recuerde que cada celda contiene dos copias de SCN1A; una de cada progenitor. Por lo general, solo se muta una copia, una condición denominada heterocigosidad. Aproximadamente del 4 al 10% de las mutaciones observadas en el síndrome de Dravet se heredan directamente de los padres, y los padres a menudo experimentan menos síntomas y menos graves que el niño en un fenómeno conocido como penetrancia reducida.
Hay tres tipos principales de mutaciones: missense, nonsense e inserciones/deleciones.
1.- Con cambio de sentido (missense)
Una mutación missense o con cambio de sentido es una simple sustitución de un nucleótido por otro en una única ubicación en un gen. Este ligero cambio en la secuencia de nucleótidos puede o no resultar en un aminoácido cambiado en la cadena larga.
Si se produce una mutación missense cerca de una región de formación de poros del canal de iones de sodio, es probable que altere significativamente la función del canal de iones y provoque un caso más grave de epilepsia relacionada con el SCN1A, como el síndrome de Dravet. Si se produce una mutación missense en una ubicación menos crítica del gen, puede producir síntomas clínicos más leves o no presentar ningún síntoma. Aproximadamente el 47% de las mutaciones observadas en pacientes con Dravet son mutaciones missense.
Una mutación sin sentido reportada por una compañía de pruebas genéticas puede verse así:
– Variante 1: Transversión G> T
– Posición del nucleótido: 4073
– Posición del codón: 1358
– Cambio de aminoácidos: triptófano > leucina
– Variante de significado desconocido (heterocigoto)
Esto dice que la mutación fue una sustitución de G por T en la posición del nucleótido 4073 (de 6000 en el gen final que se lee). Recuerde que los nucleótidos se leen en grupos de 3, llamados codones, por lo que 4073 dividido por 3 le da la posición del aminoácido o codón de 1358. El aminoácido leucina se sustituyó por el aminoácido triptófano. El laboratorio no puede determinar la importancia, ya que las mutaciones missense o con cambio de sentido se pueden asociar con presentaciones clínicas leves y graves. El paciente tiene una sola copia de esta mutación y, por lo tanto, es heterocigoto. Esta mutación de la vida real está, de hecho, en una región porosa del canal de ion de sodio, y este paciente tiene el síndrome de Dravet.
2.- Sin sentido o de parada prematura (nonsense)
Las mutaciones sin sentido o de parada prematura (nonsense) son similares a las mutaciones missense en que un nucleótido se sustituye por otro. Sin embargo, en el caso de una mutación nonsense, esa sustitución hace que el codón se lea como una señal de “PARADA”. La célula deja de leer el gen prematuramente y la proteína se acorta o trunca de manera significativa. Las mutaciones nonsense a menudo se asocian con epilepsias más graves relacionadas con el SCN1A, como el síndrome de Dravet. Aproximadamente el 20-40% de las mutaciones en el síndrome de Dravet son mutaciones nonsense (truncamiento). Una mutación nonsense puede ser reportada así:
Este informe no especifica la posición del nucleótido, pero identifica la posición del aminoácido como 1912, y el asterisco (*) junto a la posición del aminoácido indica un codón de parada. En este caso, el laboratorio cree que esta mutación dará lugar al síndrome de Dravet.
3.- Inserción/deleción
A veces, uno o más nucleótidos se eliminan del gen. Si se insertan o eliminan uno o dos nucleótidos, el marco de lectura de los codones se desplaza, y cada aminoácido es incorrecto desde ese punto en la cadena. Esto usualmente causa una disfunción en el canal de sodio. Además, el cambio en el marco de lectura a menudo hará que uno de los codones más abajo de la cadena se interprete como un codón de parada, terminando prematuramente una cadena ya disfuncional.
Si se inserta o elimina un grupo de 3 nucleótidos, solo se agrega o elimina un codón, respectivamente, y la proteína aún puede ser funcional dependiendo de la ubicación de esa inserción o eliminación. Se pueden insertar o eliminar grandes segmentos de ADN, incluido el gen SCN1A completo y/o genes cercanos. Estas mutaciones tienen fenotipos variables, y representan aproximadamente el 2-5% de las mutaciones de Dravet.
Mosaicismo genético
Cuando la mutación se produce en el espermatozoide, en el óvulo o muy poco después de la fertilización, todas las células hijas derivadas del embrión en crecimiento contendrán la mutación. Este es el caso de la mayoría de las mutaciones encontradas en el síndrome de Dravet.
Sin embargo, si la mutación ocurre más tarde en el desarrollo del embrión, solo las células que descienden de la célula mutada llevarán la mutación. Las células que descienden de las células no mutadas del embrión permanecerán sanas. Esto se traduce en un individuo que es un mosaico de la mutación. Cuanto más tarde se produjo la mutación, menor es el porcentaje de células que descienden de la célula mutada y menor es el “% mosaicismo” o “carga de mosaico”. (Esta es una amplia generalización: en realidad, el grado de especialización de las células en el momento de la mutación juega un papel importante en el lugar donde las células mutadas se concentran en el cuerpo del paciente y cuál es la carga de mosaico final.) Un estudio informó que las mutaciones del gen SCN1A con una carga de mosaico del 12-25% eran potencialmente patógenas, con penetrancia reducida, lo que significa que no todos los que tenían la mutación en forma de mosaico exhibían signos o síntomas.
Polimorfismo de un solo nucleótido
Las mutaciones son en realidad un fenómeno natural que ha estado ocurriendo en todos los organismos durante miles de años. La mayoría de los cambios en la secuencia de ADN tienen poco o ningún efecto en los productos de la proteína final porque ocurren en regiones que se editan durante el procesamiento del gen, o su ubicación en la proteína final no altera su función. De hecho, muchos miembros de la población sana tienen variantes en sus genes que se comparten con un porcentaje significativo de la población. Debido a que estas variantes no tienen síntomas clínicos evidentes, se denominan polimorfismos de nucleótido único (SNP) y no se consideran mutaciones. Su informe de laboratorio puede incluir estos SNP, pero su presencia no se considera una prueba SCN1A positiva.
¿Qué significa esto para el paciente?
Los investigadores y los epileptólogos están aprendiendo más sobre el papel que desempeñan las mutaciones de SCN1A en el síndrome de Dravet y las epilepsias relacionadas todos los días. En este punto, está claro que las mutaciones de SCN1A de cualquier tipo pueden ser responsables del síndrome de Dravet. Sin embargo, debido a que algunas mutaciones de SCN1A están presentes en individuos con síntomas leves, probablemente hay muchos factores modificadores que determinan la gravedad de los síntomas que resultan de la mutación. Las mutaciones de SCN1A son útiles para respaldar un diagnóstico clínico, pero recuerde que aproximadamente el 20% de los pacientes con síndrome de Dravet no han detectado una mutación y no se requiere una mutación para el diagnóstico.
¿Son todo malas noticias?
¡En absoluto! Hay tanta investigación en marcha sobre el gen SCN1A, el síndrome de Dravet y epilepsias relacionadas que los científicos están descubriendo nuevos conocimientos y vías terapéuticas potenciales prácticamente todos los días. El hecho de que un síndrome de epilepsia como el Dravet pueda atribuirse a una causa raíz, a pesar de muchos factores y modificadores desconocidos, lo convierte en un objetivo atractivo para la investigación y brinda a los pacientes la esperanza de una cura cercana.
