El gen ALOXE3, identificado como causante de la enfermedad en pacientes sin diagnóstico genético con un cuadro clínico de síndrome de Dravet

Investigadores del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou (China) han relacionado, por primera vez, variantes en el gen de la lipoxigenasa de araquidonato 3 (ALOXE3) con pacientes que tienen un cuadro clínico de síndrome de Dravet. La mayoría de los pacientes con síndrome de Dravet sufren mutaciones genéticas en el gen SCN1A de los canales de sodio. Sin embargo, hay otro pequeño subgrupo de pacientes con cuadro clínico de síndrome de Dravet a los que no se les identifica ninguna mutación en este gen, por lo que debe de haber otros genes implicados que provoquen un fenotipo similar. ¿Podría ser uno de ellos ALOXE3?

ALOXE3 es una enzima clave de la vía metabólica del ácido araquidónico (Figura 1), la cual participa en la degradación de este ácido. El ácido araquidónico es un ácido graso abundante en el cerebro con importantes funciones durante el neurodesarrollo y con actividades neurofisiológicas. Tanto el ácido araquidónico como sus metabolitos (productos resultantes de su metabolismo) están implicados en el control de los impulsos nerviosos (o excitabilidad neuronal). Cuando aparecen alteraciones en este metabolismo y el ácido araquidónico se acumula en el cerebro, provoca hiperexcitabilidad neuronal, resultando en convulsiones. Las modificaciones del metabolismo del ácido araquidónico pueden producirse en diferentes metabolitos o enzimas, como la ALOXE3.

2021-04-08 mutaciones de ALOXE3

Figura 1: Vía LOX del metabolismo del ácido araquidónico
La 12-HPETE producida a través de la enzima ALOX12 es convertida por la ALOXE3 en hepoxilina A3 y hepoxilina B3, que se metabolizan posteriormente en los correspondientes trioxilinas.

Estos investigadores de la Universidad Médica de Guangzhou habían observado que cuando hay una mayor concentración de ALOXE3, existe un aumento en la degradación del ácido araquidónico (Figura 1), de modo que ALOXE3 mitiga la actividad convulsiva (pincha AQUÍ para más información). La siguiente pregunta que se hicieron fue:

¿Existen mutaciones en el gen ALOXE3 en pacientes con un cuadro clínico de síndrome de Dravet, pero sin mutaciones en el gen SCN1A?

Si la enzima ALOXE3 no es completamente funcional, se podría explicar mejor porqué estos pacientes sufren convulsiones a pesar de no padecer ninguna variación en el gen SCN1A. Sin la enzima ALOXE3 funcionando correctamente, habría una menor degradación del ácido araquidónico, cuya acumulación puede provocar convulsiones.

Mediante estudios genéticos, identificaron dos variantes del gen ALOXE3 que modificaban las funciones de esta enzima. Una de las mutaciones (c.‑50C > G) disminuía la expresión del gen, lo que reduce el nivel de la enzima ALOXE3. La otra variación (p.I647 V) redujo la actividad de la enzima ALOXE3. Estas mutaciones disminuyen la cantidad y capacidad de la enzima ALOXE3, respectivamente. Esto debería conducir a un aumento de los niveles de ácido araquidónico en el cerebro, pudiendo contribuir a la hiperexcitabilidad de la red neuronal y potenciando las convulsiones.

En conclusión, este estudio sugiere que las mutaciones de ALOXE3 pueden contribuir al origen de la epilepsia mediada por la vía del ácido araquidónico. Por lo tanto y de acuerdo con este estudio, el gen ALOXE3 debería ser considerado como un nuevo gen en el diagnóstico genético de aquellos pacientes que tengan un fenotipo similar al del síndrome de Dravet.

Para acceder a esta publicación científica, en inglés, podéis pinchar AQUÍ.

Dado que la patogénesis de la epilepsia es muy compleja, el descubrimiento de nuevos genes relacionados con esta enfermedad ayudará a descubrir nuevas vías moleculares y estrategias de tratamiento.

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Esperanza

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